“這一發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵在于我們能夠直接比較成功再生的受傷腎臟細胞與未成功再生的細胞，”該研究的高級作者、Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院董事會再生醫(yī)學(xué)研究所和醫(yī)學(xué)系的腎臟病學(xué)家兼科學(xué)家Sanjeev Kumar博士說道。“受傷的細胞激活一種名為SOX9的蛋白質(zhì)以再生自己。當它們愈合時，細胞會關(guān)閉這種蛋白質(zhì)。不能再生的細胞會保持SOX9活性，從而導(dǎo)致一種稱為纖維化的瘢痕。但當我們及時關(guān)閉SOX9時，纖維化實際上會消失。”>>>商務(wù)洽談，點此處，在線咨詢

Kumar和同事在《Science》雜志中詳細闡述了他們的發(fā)現(xiàn)，題為“SOX9開關(guān)在哺乳動物腎臟的單細胞水平上連接再生與纖維化(SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys)。”在報告中，他們總結(jié)道：“因此，我們發(fā)現(xiàn)了上皮修復(fù)狀態(tài)的傳感器，其活動決定了再生是否伴隨纖維化。”

腎臟是兩個拳頭大小的器官，負責(zé)從血液中過濾廢物，可能會因糖尿病、高血壓、嚴重感染(如COVID-19)以及過度使用抗生素和非甾體抗炎藥物而受傷，Kumar博士在Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系的一部分也指出。然而，正如他們在論文中所指出的，哺乳動物的腎臟中，一些受損的組織將在沒有瘢痕的情況下很好地修復(fù)，而其他甚至相鄰的區(qū)域可能表現(xiàn)出受損的再生和進行性的纖維化。“在各種器官的疾病進展過程中，這種在間質(zhì)纖維化中觀察到的空間異質(zhì)性在急性腎損傷(AKI)發(fā)展為慢性腎病(CKD)時也經(jīng)常觀察到，”團隊在研究摘要中指出。正如他們在附帶的研究摘要中進一步指出的，“在再生反應(yīng)如何在纖維化中達到高潮的同時，在相同微環(huán)境中進行無瘢痕組織修復(fù)的精確機制尚不清楚。”

SOX9蛋白在器官發(fā)育中起著重要作用，但在健康的成年腎臟中是不活躍的。在另一家機構(gòu)的早期工作中，Kumar和團隊發(fā)現(xiàn)，當腎臟受傷時，幸存的近曲小管上皮細胞(PTEC)細胞會重新激活SOX9作為愈合過程的一部分。“我們假設(shè)重新激活SOX9的PTEC譜系在再生后會沉默SOX9，而不能完全恢復(fù)上皮的譜系會保持SOX9活性，”他們在摘要報告中指出。“如果得到證實，這將建立一個系統(tǒng)模型，比較兩個最初承諾的譜系中的再生，一個可以有效恢復(fù)(SOX9on-off)，另一個無法完全恢復(fù)上皮(SOX9on-on)從單一打擊的開始。”

為了進一步調(diào)查這一點，Kumar和其他研究人員研究了實驗室小鼠的腎臟損傷。他們標記了受傷點的個別細胞，然后追蹤這些細胞的后代隨時間的演變。結(jié)果表明，無纖維化的愈合取決于細胞關(guān)閉SOX9的能力。“能夠重新生成上皮的譜系沉默了SOX9，愈合而無纖維化(SOX9on-off)。相比之下，未恢復(fù)上皮極性的譜系在持續(xù)努力再生中保持SOX9活性……”

Kumar解釋說：“在第10天，有些細胞的后代完全愈合，而其他一些則沒有。愈合的細胞譜系已關(guān)閉SOX9表達，而未愈合的譜系在持續(xù)努力完全再生中保持SOX9活性。這就像是一個傳感器，當細胞想要再生時就會打開，而在它們恢復(fù)時則關(guān)閉，我們是首次發(fā)現(xiàn)這一點。”在他們的論文中，團隊進一步指出：“在這項研究中，我們已經(jīng)證明再生反應(yīng)的持續(xù)時間是決定是否伴隨纖維化的關(guān)鍵因素。”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不能再生的細胞開始招募一種名為Wnt的蛋白質(zhì)，這是器官發(fā)育的另一個關(guān)鍵參與者。隨著時間的推移，Wnt的積累觸發(fā)了纖維化。“這些重新編程的細胞產(chǎn)生大量單細胞WNT活性，以引發(fā)相鄰成纖維細胞的纖維增殖反應(yīng)，推動AKI進展為CKD，”他們評論道。他們進一步解釋說：“單細胞RNA測序(scRNA-seq)揭示了SOX9on-on細胞處于由Cadherin 6(CDH6)標記的不同再生狀態(tài)。SOX9on-off譜系愈合而無纖維化，而相鄰的SOX9on-onCDH6+譜系與肌成纖維細胞顯示出強烈而親密的聯(lián)系。”研究人員報告說，這些肌成纖維細胞是損傷誘導(dǎo)的WNT響應(yīng)細胞(WRCs)，位于SOX9on-on CDH6+細胞相鄰。“我們的研究揭示了與SOX9on / SOX9on-off細胞相反，SOX9on-on活性，由SOX9+CDH6+細胞狀態(tài)突顯，在其持續(xù)努力再生譜系中生成大量單細胞WNT活性，以激活相鄰的成纖維細胞，從而推動AKI進展為CKD。因此，我們還確定了在受損組織微環(huán)境中WNT可能如何時空調(diào)控。”

然后，團隊發(fā)現(xiàn)在受傷一周后關(guān)閉SOX9有助于促進腎臟恢復(fù)。研究人員在來自瑞士和比利時合作機構(gòu)的患者數(shù)據(jù)庫中也觀察到了相同的過程。“我們發(fā)現(xiàn)，在第7天，腎臟移植患者的人們開始緩慢運轉(zhuǎn)的患者也激活了SOX9，” Kumar說。“而在我們合作伙伴的數(shù)據(jù)庫中，我們能夠區(qū)分出持續(xù)激活SOX9的患者其腎功能較低，瘢痕較多。保持SOX9的人類腎臟也富含Wnt，并顯示出增加的纖維化。”

這些發(fā)現(xiàn)為藥物開發(fā)提供了靶點，同時也為通過尿液進行腎臟纖維化診斷的非侵入性生物標志物的發(fā)現(xiàn)提供了方向。目前，腎臟纖維化的唯一可用測試是活檢，這帶來了許多風(fēng)險。

研究人員建議這些發(fā)現(xiàn)還可能導(dǎo)致患者的新治療選擇。“雖然“干預(yù)已識別的途徑的藥理途徑尚未確定，”他們在論文中指出，“但我們的發(fā)現(xiàn)為藥物發(fā)現(xiàn)和精確的細胞狀態(tài)特異性基因干擾策略奠定了基礎(chǔ)，以減緩纖維化。”Cedars-Sinai再生醫(yī)學(xué)研究所執(zhí)行董事Clive Svendsen博士補充說：“這些發(fā)現(xiàn)首次幫助我們了解腎臟對損傷的反應(yīng)有時是如何導(dǎo)致纖維化的。未來的工作沿著這個方向進行也可能推動我們對心臟、肺部和肝臟纖維化的理解。”

Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系主任、婦女協(xié)會肺研究所所長Paul Noble博士也補充說：“闡明無瘢痕愈合與纖維化之間的機制已經(jīng)困擾研究人員幾十年，并且涉及到腎臟以外的領(lǐng)域，包括某些癌癥。”

來源：肽度TIMEDOO       相關(guān)閱讀：

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