無菌凍干制劑生產(chǎn)車間工藝平面布置與裝修材料的要求-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

無菌凍干制劑的生產(chǎn)設(shè)備主要包括抗生素瓶洗烘灌塞聯(lián)動線、制藥凍干機、自動進出料系統(tǒng)、軋蓋機、膠塞（鋁蓋）清洗機及配套的配液系統(tǒng)。整套生產(chǎn)線應(yīng)符合GMP要求，確保藥品生產(chǎn)無菌水平，降低生產(chǎn)質(zhì)量控制風(fēng)險。無菌制劑在生產(chǎn)工藝上，應(yīng)對其使用的潔凈廠房特別加以布置設(shè)計，尤其是應(yīng)著重考慮潔凈工房工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性。無論是進行無菌的粉末分裝還是無菌的液體分裝，都應(yīng)著重解決工藝平面布置對無菌制造工藝過程的無菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設(shè)施設(shè)計的層面上解決無菌操作過程的無菌保證問題。

一、無菌制造在潔凈工房設(shè)計上應(yīng)考慮的問題

(1)受污染(臟)的物料是否會與人員的流動產(chǎn)生交叉，形成污染？

(2)在潔凈工房內(nèi)布置的制造工藝平面對生產(chǎn)過程是否方便合理？

(3)工藝平面圖中的潔凈區(qū)布置，是否按照無菌制造工藝對無菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)進行了恰當分區(qū)或隔離處理。各個生產(chǎn)用功能房間的布置應(yīng)該按照無菌室優(yōu)先布置的原則進行。即在平面設(shè)計中，各個生產(chǎn)功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設(shè)計原則進行分區(qū)布置。

(4)無菌制造工藝平面的設(shè)計布置還應(yīng)遵循的一個重要原則是：其工藝平面應(yīng)嚴格地體現(xiàn)出未經(jīng)過消毒滅菌處理的物料由于工房設(shè)計布置的結(jié)果，即不可能出現(xiàn)（進入）在無菌操作區(qū)內(nèi)，如不應(yīng)該在無菌液體分裝生產(chǎn)線的無菌操作區(qū)內(nèi)，出現(xiàn)含有細菌的配料原液罐，放在無菌操作區(qū)內(nèi)進行過濾除菌。同樣，經(jīng)過消毒滅菌處理后的物料也不應(yīng)由于平面設(shè)計布置的原因，再通過一個非無菌區(qū)而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來克服這個缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應(yīng)該直接出現(xiàn)在無菌操作控制的區(qū)域內(nèi)。

二、無菌制造生產(chǎn)線工藝平面布置

圖1 無菌凍干生產(chǎn)線工藝平面布置實例，圖中所示為一個凍干粉針劑生成線工藝平面布置中的無菌操作及其部分輔助功能房間，為一個無菌藥品生產(chǎn)潔凈工房布置的主要部分。通常，凍干藥品的制造大多數(shù)情況下都是采用無菌制造技術(shù)生產(chǎn)。結(jié)合上述無菌制造在潔凈工房上來談應(yīng)著重考慮的設(shè)計問題。

(1)工藝平面上明確布置了無菌操作區(qū)域，從設(shè)計角度滿足了未經(jīng)過滅菌（物）或嚴格消毒（人）的物料和人員不能夠出現(xiàn)在無菌操作區(qū)域內(nèi)的要求。如，進入無菌操作區(qū)的藥品液體的配制是在1萬級的潔凈區(qū)域內(nèi)完成，然后通過0.22μm的除菌過濾器過濾處理后，無菌的藥液出現(xiàn)在無菌操作室內(nèi)，進行灌裝。作為藥品容器的玻璃瓶在10萬級潔凈區(qū)內(nèi)洗滌以后，經(jīng)過300℃以上溫度的干熱去除熱原滅菌再出現(xiàn)在無菌操作區(qū)內(nèi)。玻璃瓶的密封用膠塞是通過專用的膠塞清洗硅化滅菌干燥處理設(shè)備，洗滌滅菌干燥后出現(xiàn)在無菌操作區(qū)內(nèi)參于生產(chǎn)工藝。工藝過程中使用的其它工、器具和無菌衣等都經(jīng)過適當?shù)南礈斐绦蚝笤偻ㄟ^濕熱滅菌設(shè)備滅菌處理后進入無菌操作區(qū)的。進入無菌室內(nèi)的操作人員也是經(jīng)過嚴格的洗滌消毒處理程序以后才得以進入無菌操作區(qū)的。

(2)在工藝平面的布置中，圍繞無菌操作區(qū)設(shè)置了必要的輔助用功能房間。如滅菌室、器具洗滌室和存放室、配制室、稱量室、洗瓶室、隧道式干熱滅菌機室、無菌更衣室等。這些功能房間的布置都是為了滿足無菌制藥工藝生產(chǎn)要求設(shè)置的，功能房間設(shè)置的原則是無菌操作區(qū)域優(yōu)先布置，其余非無菌操作的輔助功能房間的布置則圍繞無菌操作區(qū)，以方便生產(chǎn)工藝使用、符合工藝流程順序、有利于提高無菌保證度的要求。

(3)在工藝平面布置中還考慮了原輔材料的前處理需要。在物料還未處理到工藝生產(chǎn)要求的質(zhì)量水平以前，根據(jù)不同的物料種類和不同工藝過程的特點分別設(shè)置有單獨的進入通道，并按照各自的工藝特點設(shè)計有專門的處理程序。如原輔料與玻璃瓶的拆外包裝與預(yù)處理、消毒液體的配置與過濾或傳遞入潔凈區(qū)內(nèi)，以及在無菌操作區(qū)域內(nèi)使用過的工、器具如藥液容器、滅菌臺車等直徑可以出無菌室進行清洗滅菌的緩沖通道等。

(4)在設(shè)計無菌制造工藝平面中，按照無菌藥品的生產(chǎn)需要，結(jié)合有關(guān)技術(shù)規(guī)范的一些具體要求，針對不同的生產(chǎn)工藝操作，分區(qū)域設(shè)計不同潔凈等級的凈化空調(diào)系統(tǒng)，從室內(nèi)環(huán)境空氣層面上解決了空氣污染的控制問題。在凈化空調(diào)分區(qū)域設(shè)計中，尤其考慮了無菌操作與非無菌操作的區(qū)域之間的明確區(qū)分，即對于無菌操作與非無菌操作兩種不同的概念，需要對相應(yīng)的區(qū)域進行不同的環(huán)境消毒或滅菌處理。例如，對無菌操作區(qū)要定期采用甲醛或戊二醛氣體熏蒸滅菌，使其達到某種微生物控制水平。而對非無菌的凈化區(qū)域則主要以無塵化的清潔衛(wèi)生為主。同時，在設(shè)計工藝平面圖中，對同屬于1萬級凈化區(qū)域的潔凈區(qū)，也進行了明確的劃分，徹底避免無菌與非無菌的操作概念和凈化等級概念之間的混淆。再如，作為配制藥液的配料間與分裝間（局部100級）在空氣潔凈度上均為1萬級潔凈區(qū)。由于配料的過程會使用一些含有細菌和熱原物質(zhì)的原輔材料，盡管配料間也是1萬級潔凈區(qū)，但仍處于非無菌的操作區(qū)域，所配制的有細菌的藥液，有待于通過除菌過濾以后再進入無菌操作區(qū)分裝。因而，也就不需要對該區(qū)域的圍護結(jié)構(gòu)進行與無菌區(qū)域同樣的氣體熏蒸消毒處理。

(5)設(shè)計中針對無菌制造的特殊要求，按規(guī)定使用注射用水作為配料用的工藝用水。參于接觸藥液的容器的清洗水和進入無菌操作區(qū)內(nèi)部使用的清潔用水也采用是注射用水。在無菌制造過程中使用的消毒液體也必須使用注射用水配制并經(jīng)過除菌過濾進入無菌操作區(qū)內(nèi)。無菌制造工藝操作過程完畢以后使用的室內(nèi)清潔衛(wèi)生用的消毒液，在防爆炸區(qū)域配制以后，也設(shè)置有恰當?shù)耐ǖ浪腿霟o菌操作區(qū)內(nèi)（如度米芬、辛潔而滅等消毒液可通過傳遞窗進入）。

三、無菌生產(chǎn)對工房裝修材料的要求

無菌制造系統(tǒng)使用工房的裝修，應(yīng)體現(xiàn)出工房圍護結(jié)構(gòu)的空氣密封性好，房內(nèi)無衛(wèi)生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發(fā)生霉變和長菌、能夠適應(yīng)各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無菌室常用的裝修材料有以下幾類：

(1)操作室地面：1)剛性地面。剛性地面多為水磨石材料制造，其地面的整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經(jīng)久耐用；2)涂料地面。常采用環(huán)氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；3)彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線長期照射，不耐沖擊。

(2)操作室墻面：1)磚墻＋涂料(乳膠漆、仿磁漆、油漆)；2)板材(彩鋼板、其他材料板)。

(3)天花板：1)硬質(zhì)(混凝土)；2)軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板)；

(4)操作室內(nèi)門窗：1)門要能緊閉、平整、簡單，原則上朝潔凈級別要求高或室內(nèi)方向開啟，不采用木質(zhì)材料；2)窗應(yīng)無縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺應(yīng)向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔